آنتی بیوتیک

کشف اولین آنتی بیوتیک:

استفاده از پنی سیلین و دیگر آنتی بیوتیک ها از سال 1940 ، انقلابی در علم پزشکی بود، زیرا این ترکیبات قادر به مهار بسیاری از میکروارگانیسم های بیماری زا بودند.

 الکساندر فلمینگ میکروبیولوژیست، در بیمارستانی در لندن در اواخر سال 1920 مشغول مطالعه روی پاتوژن مهم انسانی یعنی استافیلوکوکوس اورئوس بود که متوجه شد، رشد این باکتری بیماری زا در محیط کشت توسط کپکی که امرزوزه پنی سلیوم نوتاتوم نامیده می شود ، مهار شد.

 پس از این کشف فلمینگ متوجه شد، عصاره حاصل از این کپک قادر است از رشد بسیاری از باکتری های بیماری زا جلوگیری کند. در سال 1938 سه تن از دانشمندان انگلیسی برای تولید بیشتر پنی سلین شروع به کار کردند که با وجود جنگ جهانی دوم و حمله آلمان به انگلستان ادامه پروژه به سختی انجام می شد و سرانجام با سفر Florey و Heatley به ایالات متحده در سال 1944 با توسعه محیط کشت، بهبودی نژاد های قارچی ، پنی سیلین به میزان بیشتری بدست آمد. اولین استفاده پنی سیلین در ایالات متحده روی خانوم جوانی به نام Anne Miller که دارای عفونت شدید استرپتوکوکی بود ، انجام شد. او بیش از یک ماه با تب بالا در بیمارستان بستری بود و شرایطش پیوسته وخیم تر می شد. در این بیمارستان به بیمار هر 4 ساعت پنی سیلین داده شد و سرانجام بیمار بهبود پیدا کرد و بیش از 50 سال به زندگی ادامه داد و سر انجام در سال 1999 تسلیم مرگ شد. این در حالی بود که بدون پنی سلین او در سال 1942 بخاطر بیماری از بین می رفت. پس از این پنی سیلین بطور وسیعی برای درمان استفاده شد و سالیانه مقاومت های آنتی بیوتیکی ناشی از مصرف آن نیز توسط باکتری ها افزایش پیدا کرد.

انواع آنتی بیوتیک ها:

آنتی بیوتیک ها دارو های شگفت انگیزی هستند که بیش از صد ها عفونت را در روز بهبود می بخشند. آنتی بیوتیک ها مولکول های کوچکی هستند که معمولا بوسیله باکتری ها ، قارچ ها تولید می شوند و عوامل باکتریایی مضر را بدون آسیب زدن به شخص یا حیوان نابود می کنند. آنتی بیوتیک ها بصورت شیمیایی و طبیعی سنتز می شوند. آنتی بیوتیک ها از ترکیبات آنتی سپتیک(مثل دترجنت ها که ترکیبات شیمیایی ضد باکتریایی بوده و روی پوست کاربرد دارند) ، ترکیبات ضد عفونی کننده(مثل سفید کننده ها که ترکیبات ضد باکتریایی قوی هستند که برای پاکسازی سطوح استفاده می شوند) و ترکیبات ضد قارچی و ضد ویروسی متمایز هستند. آنتی بیوتیک ها تنها بر باکتری ها موثرند.

آنتی بیوتیک ها به شکل های مختلفی طبقه بندی می شوند.

1. بر اساس نوع اثر گذاری بر ساختار باکتری:

بر اساس نوع اثرگذاری ، آنتی بیوتیک ها به گرو ههای زیر تقسیم می شوند.

مهار کننده های سنتز دیواره سلولی: مثل دارو های بتا لاکتام

مهار کننده های سنتز پروتئین: مثل کلرامفیکل ، تتراسایکلین ، آمینوگلیکوزید ، ماکرولید ها، استرپتوگرامین ها

مهار کننده های عملکرد غشای سلولی: مثل نووبیوسین

مهار کننده های سنتز اسید نوکلئیک: مثل کینولون ها ، ریفامپین

2. بر اساس شکل و ساختار شیمیایی:

بر اساس شکل و ساختار ، آنتی بیوتیک ها به گرو ههای زیر تقسیم می شوند.

 بتا لاکتام ها: مثل پنی سیلین ، سفالوسپورین ،کارپاپنم ، مونوباکتام ها و ساختار های اصلاح شده آنها مثل آمپی سیلین ، آموکسی سیلین ، متی سیلین.

تتراسایکلین ها: مثل اکسی سایکلین ، دکسی سایکلین ، مینو سایکلین و تتراسایکلین

آمینوگلیکوزید: مثل استرپتو مایسن ، جنتا مایسین و کانامایسین.......

ماکرولید ها: مثل اریترومایسین ،آزیترومایسین وکلاریترومایسن

کینولون ها: مثل نالیدیکسیک اسید ، سیپروفلاکسیسن و گاتی فلاکسیسین

دیگر آنتی بیوتیک ها نیز شامل ریفامپین و کلرامفنیکل ، استرپتوگرامین ها و پلی میکسین هستند.

مقاومت آنتی بیوتیکی  باکتری ها:

 مقاومت های آنتی بیوتیکی بطور گسترده در حال پیشرفت است. مقاومت های آنتی بیوتیکی خیلی زود بعد از کشف اولین آنتی بیوتیک مشاهده شد. آلکساندر فلمینگ در سال 1929مشاهده نمود برخی باکتری ها مثل اشرشیا کولای در برابر پنی سیلین از خود مقاومت نشان می دهند. در سال 1940 ادوارد آبراهام و ارنست چین وجود نوعی آنزیم که تخریب کننده پنی سیلین بود را در باکتری اشرشیا کولای شناسایی کردند.

علت اولین گزارش مقاومت آنتی بیوتیکی ، تولید نوعی آنزیمی توسط باکتری هایی بود که سبب غیر فعال کردن آنتی بیوتیک می شدند. از آن زمان تعداد نژاد های باکتریایی تولید کننده آنزیم های غیر فعال کننده آنتی بیوتیک افزایش یافته است. پنی سیلین آنتی بیوتیکی از گروه بتا لاکتام است که شامل حلقه فعال مشخصی است که برای فعالیت آنتی بیوتیک ضروری است. آنزیمی که بتا لاکتاماز نامیده می شود سبب خارج کردن حلقه آنتی بیوتیکی شده و آن را ناقص می کنند. بیش از 80 درصد باکتری های به پنی سیلین مقاومت نشان داده اند که علت آن بدست آوردن ژن تولید کننده بتا لاکتاماز است. چندین استراتژی برای غلبه بر مقاومت های آنتی بیوتیکی در حال توسعه است. تولید پنی سیلین های جدید که در برابر خرابی ها توسط انواع بتالاکتاماز ها مقاوم  بوده و تولید مخلوطی از پنی سیلین و یک مهار کننده بتالاکتاماز که Augmentin مثالی از این نوع آنتی بیوتیک است و مخلوطی از آمپی سیلین و کلاونیک اسید به همراه یک مهار کننده بتا لاکتاماز است. استرپتومایسین متعلق به گروه آمینوگلیکوزید ها است و بصورت گسترده برای درمان عفونت ها به کار می رود. این آنتی بیوتیک سبب مهار پروتئین سازی و مرگ سلول می شود. از نظر ساختار شامل گروههای قندی است که با بازوهایی شیمیایی به هم متصلند. مکانسیم مقاومت باکتری ها در برابر استرپتو مایسین و آنتی بیوتیک های مشابه اضافه شدن یک گروه شیمیایی به این بازوی متصل دهنده است و بدین ترتیب از اتصال آنتی بیوتیک به ریبوزوم جلوگیری می شود و آنتی بیوتیک غیر فعال می گردد. یکی دیگر از عوامل مهم مقاومت آنتی بیوتیکی تغییر در سلول هدف است، این اتفاق به دو صورت انجام می شود. 1. ایجاد موتاسیون در ژن کد کننده سلول هدف آنتی بیوتیکی. 2. ایجاد آنزیم شیمیای بعنوان هدف آنتی بیوتیک.

بعنوان مثال پنی سیلین و دارو های مرتبط به پروتئین های تولید کننده دیواره سلولی متصل می شوند و تشکیل دیواره سلولی را مختل می کنند. موتاسیون در این دیواره می تواند از اتصال پنی سیلین و آنتی بیوتیک های هم خانواده آن به پروتئین جلوگیری کند. همچنین بسیاری از میکروارگانیسم ها مقاوم به اریترومایسین ، استرپتومایسین و استرپتو گرامسین گیرنده های روی ریبوزوم خود دارند که از متیلاسیون RNA ریبوزومی ناشی می شود. بیماری سل یکی از  مهم ترین عوامل اصلی مرگ و میر در دنیای امروز است. امروزه سویه های مایکوباکتریوم توبرکلوزیس مقاوم به دارو ( DR-TB ) و یا مقاوم به چندین دارو ( MDR-TB ) به علت ناکافی بودن برنامه های کنترل سل و استفاده نامنظم از داروهای ضد سلی در حال افزایش است. سل موجب مرگ حدود 2 میلیون نفر در دنیا می شود و اکثر این موارد در کشورهای در حال توسعه یا عقب مانده اتفاق می افتد.

فهرست کلی ژن هایی که موتاسیون در آنها باعث مقاومت به مایکوباکتریوم توبرکلوزیس خواهند شد ، شامل موارد زیر است:

1) سیکوسرین : alrA

2) فلوروکینولون : par + gyrA

3) ماکرولیدها : RNA  ریبوزومی  23s

4) ریفامپین :   rpoB

5) استرپتومایسین : (rrs)  RNA ریبوزومی  16s + (rpsl) s₁₂

6) اتامبوتول :   embR  ,  embA  ,  embB

7) ایزونیازید :  KatG , furA , inhA , KasA , Rvo340 , iniB , iniA

iniC , efpA ,ndh , OxyR , ahPC intergenic regioh mab – inhA promoter

ونکومایسین آنتی بیوتیکی است که دیواره سلولی باکتری را هدف قرار می دهد. این آنتی بیوتیک به بخشی از دیواره که D- آلانین - D- آلانین(دوآمینو اسید غیر معمول) نامیده می شود متصل شده و جلوی سنتز دیواره سلولی را می گیرد. سلول های مقاوم به ونکومایسین به 5 ژن برای ایجاد مقاومت نیازمندند. این 5 ژن در حضور ونکومایسین تولید نوعی پروتئین می کنند که نوعی دیواره سلولی جدید را مونتاژ می کنند. مکانیسم دیگری از مقاومت ، تغییر نفوذ پذیری پمپ های پروتئنی غشای سلولی میکروارگانیسم ها است. مقاومت در برابر تتراسایکلین ها و پلی میکسین ها نمونه ای از این مقاومت محسوب می شوند. باکتر های مقاوم به سولفونامید هم با تغییر مسیر متابولیسم خود سبب مهار دارو می شوند.